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2020
-
08
SARS-CoV-2快速適應(yīng)小鼠在上、下呼吸道高效復(fù)制并引起中老年小鼠典型肺炎病變
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動物感染模型對SARS-CoV-2防治疫苗和藥物研發(fā)及感染與免疫機(jī)制研究至關(guān)重要，其中小鼠感染模型具有無可替代的價值。小鼠對SARS-CoV-2不易感，表達(dá)SARS-CoV-2入侵細(xì)胞受體— 人血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（hACE2）轉(zhuǎn)基因小鼠顯著提高了SARS-CoV-2易感性，但也導(dǎo)致包括大腦在內(nèi)的廣泛組織侵噬，作為動物感染模型，與SARS-CoV-2主要感染人類呼吸系統(tǒng)的實(shí)際情況存在較大偏離。
2020年8月4日中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院哈爾濱獸醫(yī)研究所步志高團(tuán)隊(duì)在Protein & Cell 在線發(fā)布“Mouse-adapted SARS-CoV-2 replicates efficiently in the upper and lower respiratory tract of BALB/c and C57BL/6J mice”的論文，報(bào)道將SARS-CoV-2在小鼠體內(nèi)快速傳代適應(yīng)，使病毒具備在BALB/c 和C57BL/6J小鼠上呼吸道和下呼吸道高效復(fù)制的能力；利用該適應(yīng)病毒株建立的小鼠感染模型，證實(shí)了瑞德西韋滴鼻和肌注聯(lián)合給藥可有效阻止SARS-CoV-2在小鼠上、下呼吸道中的復(fù)制。
該團(tuán)隊(duì)成員利用臨床樣品中分離的SARS-CoV-2病毒株（SARS-CoV-2/HRB26/human/2020/CHN (HRB26)），通過鼻腔途徑感染4-6周齡BALB/c小鼠，快速傳代14代，獲得一株小鼠適應(yīng)的SARS-CoV-2（HRB26M），其小鼠半數(shù)感染劑量（MID50）為1.4 PFU。HRB26M分別鼻腔感染4-6周齡BALB/c小鼠、4-6周齡C57BL/6J小鼠和8-9月齡BALB/c小鼠，感染后第3天和5天鼻甲和肺臟均檢測到高水平的病毒感染復(fù)制，并且在8-9月齡BALB/c小鼠引起典型的肺炎病變。比較HRB26和HRB26M基因組，小鼠適應(yīng)導(dǎo)致3處非同義突變和一處缺失，分別為nsp8蛋白 A81T，S蛋白Q498H和N969S，以及S蛋白中臨近裂解位點(diǎn)的 675-679位（QTQTN）缺失。同時，體外病毒感染細(xì)胞抑制試驗(yàn)證實(shí)，小鼠適應(yīng)突變沒有改變病毒對抗病毒藥物瑞德西韋（Remdesivir）的敏感性。
利用適應(yīng)株HRB26M建立的小鼠感染模型，評價了瑞德西韋不同給藥途徑抑制SARS-CoV-2的體內(nèi)效應(yīng)，證實(shí)肌注給藥有效阻止病毒在肺臟的復(fù)制，但對病毒在鼻甲的復(fù)制無影響；滴鼻給藥有效阻止病毒在鼻甲的復(fù)制，并顯著的降低病毒在肺臟的復(fù)制；肌注和滴鼻聯(lián)合給藥可完全阻止病毒在鼻甲和肺臟的復(fù)制。結(jié)果提示，臨床上使用瑞德西韋治療新冠患者時，應(yīng)考慮聯(lián)合使用肌注和滴鼻兩種給藥方式。
該研究建立了目前唯一能同時在非轉(zhuǎn)基因小鼠上呼吸道和下呼吸道穩(wěn)定、有效復(fù)制的SARS-CoV-2感染模型。BALB/c近交系小鼠是背景最為清晰，應(yīng)用最為廣泛，研究最為深入的實(shí)驗(yàn)動物，其感染模型的建立，為COVID-19候選疫苗和抗病毒藥物的大規(guī)模遴選與評價開辟了的巨大的研究資源。C57BL/6J小鼠是目前最多基因敲除的背景小鼠品系，其感染模型的建立，為深入探索SARS-CoV-2的感染與免疫機(jī)制提供了重要手段。
博士后王金良、帥磊、王翀和劉任強(qiáng)為論文共同第一作者，步志高研究員、溫志遠(yuǎn)研究員和鐘功勛研究員為共同通訊作者。
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